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　　PG电子模拟器导语：肺动脉高压（PH）一直是临床一个棘手的挑战。本文深入探讨了金属元素在PH发病机制中的潜在影响，为PH的早期诊断和治疗提供全新的视角。通过揭示金属元素与血管功能、氧化应激及线粒体功能障碍之间的复杂联系，本研究为开发针对性治疗策略提供了科学依据，有望改善PH患者的预后。现今，心血管疾病的研究与治疗仍然面临着前所未有的挑战。肺动脉高压（PH）作为一种致命性心血管疾病，其发病机制的复杂性和治疗手段的局限性，一直是临床和科研工作的重点。尽管目前对于肺血管重构、内皮功能失调、平滑肌细胞增殖等传统病理过程有了深入的了解，但PH发病机制中的微观分子环节仍然不明确。此外，PH的诊断和治疗面临诸多挑战，包括早期诊断的困难、治疗手段的有限以及对疾病进展机制理解的不足。因此，探索新的治疗方法和深入理解PH的病理生理过程显得尤为重要。2023年9月，《International Journal of Biological Sciences》杂志发表的一篇题为《Potential Roles of Metals in the Pathogenesis of Pulmonary and Systemic Hypertension》的系统综述，探讨了金属在肺动脉高压和全身性高血压发病机制中的潜在作用。作者通过搜集和分析现有的文献资料，对金属尤其是非必需金属和必需金属在心血管系统中的作用进行了全面的回顾，并深入阐述了它们在PH和右心室功能障碍中的可能角色。综述中，作者提出了一个核心观点：金属元素，尤其是非必需金属，可能通过影响血管内皮功能和增加活性氧（ROS）的产生，参与PH的发病过程。例如，铅（Pb）和镉（Cd）被发现能够干扰肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞（PAEC和PASMC）的线粒体功能，导致ROS的增加。此外，吸入或摄入这些金属可能导致核酸、蛋白质和/或脂质功能障碍。这些发现揭示了金属元素可能通过直接损伤血管细胞，进而促进PH的发展。作者还讨论了金属元素与氧化应激之间的关系。氧化应激是PH发病机制中的一个关键因素，而金属元素，特别是铁（Fe）和铜（Cu），在氧化应激反应中扮演着重要角色。铁离子可以通过Fenton反应产生羟基自由基，而铜离子则可以催化超氧化物的形成。这些活性氧物质能够损伤蛋白质、脂质和DNA，从而促进血管重构和炎症反应，这些都是PH的特征性病理变化。图2：导致PAH特征性的管腔直径减小的多种假设因素，多围绕低氧状态的发展和重金属浓度的增加（①健康的肺动脉具有高度顺应性，能够满足心脏和外周循环的稳态需求；②在低氧状态下，hif - α稳定并被激活；③特发性PAH表现为内皮细胞淋巴细胞浸润增加，导致炎症细胞因子的激活和释放增加；④肺动脉顺应性随时间降低，导致右心室重构）线粒体功能障碍在PH的发展中起着至关重要的作用。作者指出，金属元素，尤其是必需金属，可能通过影响线粒体的功能，如电子传递链和ATP的产生，进而影响细胞的代谢和生存。例如，铁离子的积累可以导致线粒体膜的损伤，进而影响线粒体的正常功能，这在PH的发病中可能起到关键作用。图3：当与PAH以及重金属暴露相关的氧气供应减少时，HIF-alpha被稳定并激活。稳定的HIF-alpha促进己糖激酶II转移到线活性并使线粒体膜超极化。稳定的HIF-alpha还诱导PDK 1/2的上调，导致PDH活性降低。作者进一步指出，炎症反应是PH发病机制中的另一个关键因素。其中，金属元素，特别是非必需金属，可能通过激活炎症途径，如NF-κB信号通路，促进炎症细胞因子的释放，从而加剧PH的炎症过程。既往研究已证实，金属元素与PH临床特征具有相关性。El-Kersh K等人的研究发现，PAH患者血浆中的银和铜水平显著升高，并且银的水平与心输出量和心脏指数呈正相关。此外，铬的水平与混合静脉饱和度、6分钟步行距离和B型钠尿肽的最后水平显著相关。这些结果表明，金属元素的水平可能与PH的严重程度和预后密切相关。本综述强调了环境因素在心血管疾病中的重要性，特别是在PH的发病机制中。这为未来的研究提供了新的视角，即通过研究环境暴露和生活方式因素对PH的影响，可能会发现新的预防和治疗策略。此外，本综述还为临床提供了新的生物标志物，有助于早期诊断PH，这种针对金属代谢和功能的干预可能为PH的治疗提供新策略，有助于开发针对性更强、副作用更小的治疗方法。作者也强调了未来研究的方向，包括在PH患者中进行全面的临床金属组学研究、在动物模型中对各种金属在PH中的作用进行机制评估，以及针对金属的新型疗法的临床试验。这些研究将显著推进我们对这种罕见但致命疾病的理解，并可能为患者带来新的希望。Hopkins CD, Wessel C, Chen O, et al. Potential Roles of Metals in the Pathogenesis of Pulmonary and Systemic Hypertension[J]. Int J Biol Sci. 2023 Sep 25;19(16):5036-5054. doi: 10.7150/ijbs.85590.